浅析中药配方颗粒生产质量风险及控制措施

本文第一作者张飘燕,天地恒益药业有限公司工作,通讯作者尚海滨,白云山汤阴东泰药业有限公司工作。

2021年2月,国家食品药品监督管理局、国家中医药管理局、国家卫生健康委员会、国家医保局联合发布《关于结束中药配方颗粒试点的公告》[1 】,标志着中药配方颗粒试点工作完成。 一个时代的结束。 2022年3月,国务院办公厅印发《中医药发展“十四五”规划》,对推动中医药高质量发展提出了具体要求。 未来,在市场需求和政策红利的推动下,越来越多的中药企业将开始布局中药配方颗粒业务,中药配方颗粒市场规模将进一步扩大。

但大多数生产企业仍缺乏中药配方颗粒生产的质量管理经验。 此外,行业监管经验也不足。 为充分保证中药配方颗粒的生产质量,促进中药高质量发展,本文结合笔者多年的生产经验,分析了影响中药配方颗粒生产质量的主要风险。总结中药饮片、中成药的质量管理经验,并提出相应的风险控制措施。

黄芩中药材种植基地/

黄芩中药材种植基地

1 药品生产质量风险管理

概述

我国《药品生产质量管理规范(2010年修订)》[2](以下简称“GMP”)规定,制药企业应当实施质量风险管理。 质量风险管理是在整个产品生命周期中通过前瞻性或回顾性方法评估、控制、沟通和审核质量风险的系统过程; 它是基于科学知识和经验对质量风险进行的评估,以确保产品质量。 [3]。

2 中药配方颗粒的生产特点

2.1 品种多

中药配方颗粒是由单味中药饮片经水加热提取、分离、浓缩、干燥、制粒而成的颗粒。 是在中医理论指导下,按照中医临床处方配制而成,供患者饮用。 与中药饮片相比,中药配方颗粒可以满足医生辨证治疗的需要,根据病情加减。 同时,无需煮沸,可直接服用,安全卫生,便于携带和储存,易于配制,适合工业化生产。 。 目前,市场上的中药材品种有1200多个,其中一半以上实现了单方颗粒的工业化生产。

2.2 安全性高

中药饮片的质量控制一直是一个难以解决的难题。 中药饮片抽检不合格率一直较高,给患者带来了很大的安全风险。 中药配方颗粒半成品和成品的质量控制较为严格。 重金属含量、农药残留、微生物、特征图等指标检测非常严格。 因此,中药配方颗粒的质量比中药饮片具有标准化、安全性更高的优势。 。

2.3 监管仍需配套技术体系

完全的

随着政策的放开,中药配方颗粒的监管将更加严格。 但仍存在加工工艺不一致、单共炒问题、质量标准不完善等困难需要解决。 因此,推动中药配方颗粒行业高质量可持续发展,其监管配套技术支撑体系仍需不断完善,用最严格的标准和法规促进健康发展。中药配方颗粒行业的发展[4-5]。

中药浓缩机组/

中药浓度单位

3 中药配方颗粒生产质量风险分析

下面将从人员资质、源药材质量、多产品共线生产、变更管理、微生物污染、生产过程质量控制等几个方面对中药配方颗粒的生产质量进行风险分析。

3.1 人员资质

中药鉴定人员知识和经验的缺乏会影响对源药材质量的准确评价。 中药材的质量对中药配方颗粒的临床疗效有着至关重要的影响。 中药材市场上,以假冒伪劣、以非药材代替药材、掺假等现象仍不少。 只有综合运用碱基鉴别、性状鉴别、理化指标检测等方法,才能从整体上衡量中药材的质量。 虽然大多数中药材都已制定了药典标准,并且可以通过现代检测技术评价中药材的内在理化指标,但基础和特性的鉴定仍然需要具有丰富专业知识和经验的专业人员才能做出准确的决策。 评估。 从业人员专业知识和经验的缺乏会对中药材质量的准确评价产生一定的影响,从而影响最终产品的质量。

另外,中药炮制人员知识和经验的缺乏也会影响饮片的炮制质量。 中药炮制是中药配方颗粒生产的重要工序之一,是关系到产品质量、安全性和临床疗效的重要环节。 中药炮制是一门技能,需要在长期工作中积累经验。 以切药为例,中药的根茎、皮药材通常需要进行切切,例如陈皮。 切药材时,要保证药材湿润,但保持多少湿润程度,才能适合切药,并能最大限度地保留药用成分,就很考验药材的经验和技巧了。处理器。 因此,中药饮片加工人员经验的缺乏将直接影响中药饮片的质量,进而影响最终产品的质量。

3.2 药材来源质量

进厂中药材质量不稳定,会影响批次成品质量的稳定性。 由于中药材受大气、水质、土壤、地域、海拔等因素的影响,药材的成分和药效因地点、种植方法、采收时间而异,甚至可能产生较大的作用。 不同之处。 在中药配方颗粒的生产中,如果饲用中药的产地和产地不固定,就会影响最终产品的质量,甚至导致同一品种不同批次之间的质量差异。

3.3 多品种联合生产

同一条生产线多品种生产可能会造成交叉污染。 目前中药配方颗粒生产涉及的品种较多,多品种共线生产不可避免[6-7]。 由于中药材、饮片的筛选、切割、粉碎,以及浸膏的粉碎、筛选、混合等过程中容易产生粉尘,生产过程中存在污染和交叉污染的风险。 特别要注意以有毒中药材为原料的配方颗粒带来的污染和交叉污染的风险[8]。

3.4 变更管理

变革管理不充分可能会导致合规性问题。 中药配方颗粒虽不实行批准文号管理,但实行备案管理。 上市前,生产企业需向当地省级药品监管部门备案[9]。 备案内容包括生产工艺及关键工艺参数、主要设备型号、过程控制质量标准和成品质量标准等。生产企业应当严格按照备案的工艺流程进行生产,不得随意改变生产工艺、质量标准等注册内容,避免GMP合规问题。

3.5 微生物污染

中药通常含有大量有机物质,在生产和储存过程中容易受到微生物污染[10],从而影响产品质量。 虽然通过加工、提取等加工方法可以在一定程度上减少微生物的种类和数量,但微生物生长的客观条件仍然存在,因此在生产、储存和运输过程中应特别注意可能出现的微生物污染。

3.6 生产过程质量控制

生产过程的质量控制不足可能会导致最终产品不符合规格。 合格的中药材经炮制、提取、浓缩、干燥、制成干糊粉或颗粒后,由于各种原因,含量、性状图等关键质量指标可能发生变化,导致质量不合格。 标准案例。 例如,提取物制粒后,颗粒的溶解度可能不符合质量标准。 如果在生产过程中不及时控制这些质量指标,最终产品的质量可能达不到质量标准。

中药提取机组/

中药提取机组

4 中药配方颗粒生产质量风险控制措施

4.1 人员资质

(一)明确重要岗位人员的资质和技能要求,按要求配备各岗位人员。

从事中药材采购、验收以及中药材配方颗粒质量保证和质量控制的人员,应当具备相关中药材专业知识和中药材真伪鉴别能力。从事中药饮片炮制的管理人员应当具备中药炮制的相关专业知识和实际操作能力。

技能。

(二)建立知识经验传承机制,完善人才培养模式

生产企业要持续开展中医药相关专业知识培训,不断积累经验,并将经验转化为知识并传承下去; 减少中药采购、鉴定、加工等重要岗位人员流动; 完善符合行业特点的人才培养模式,将传统的“师徒传承”模式融入现有教育体系; 大力推进校企合作和职业教育,让经验丰富的行业专家参与人才培养,如开设“加工老专家传承工作室”,提供经验传承平台。

4.2 药材来源质量

建立信息追溯系统,确保中药材来源质量稳定。

中药配方颗粒生产企业应当自行建设或者利用第三方技术机构提供的追溯系统建立追溯体系。 采购中药材时,应向上游企业索取产地、采收时间、药材规格等相关追溯信息,并在工厂验收时进行检查,确保药材来源质量稳定,从而有效保证了中药配方颗粒成品质量的稳定性。

4.3 多品种联合生产

工厂设施设计、设备选型和日常生产管理应能够避免联线生产带来的潜在交叉污染。 工厂设施应有良好的除尘、通风、水蒸气控制设施。 特别是对易产生粉尘的手术室应采取有效措施,如安装捕尘设备、通风设施,或设置专门的手术室,控制粉尘扩散,避免污染和交叉污染。 中药提取、浓缩、药膏采集等过程应在密闭系统中操作,并在线清洗,防止污染和交叉污染。 以有毒中药原料生产的中药配方颗粒加工生产,应当使用专用设施设备,并与其他生产区域严格分开。 另外,改变产品品种时,应严格按照GMP要求进行清洗,并进行清洗验证。

4.4 变更管理

严格按照注册的标准和工艺全面开展工艺研究和生产。 中药配方颗粒生产中,不得随意改变质量标准和生产工艺。 需要变更质量标准、生产工艺、生产场地、生产设施设备等的,应当参照《已上市中药药品变更研究技术指导原则》进行全面风险评估。国家食品药品监督管理局药品审评中心颁发的《试行)》。 》每年进行相关研究或验证,并按规定备案或在年度报告中报告。

4.5 微生物污染

减少生产过程中诱发微生物污染的各种因素,防止微生物污染。 中药配方颗粒提取物的配料、粉碎、过筛、混合等工序均应在洁净车间内进行。 其清洁度等级应参照口服固体制剂标准,并符合D级清洁度要求。 制药企业在日常生产工作中应对这些区域及区域内的设施、设备进行清洁、消毒,并定期对这些区域进行微生物监测。 如果发现异常,应及时处理,避免微生物污染。

4.6 生产过程质量控制

制定中间过程控制质量标准,做好中间过程质量控制。 生产企业应制定干糊粉的过程质量标准,制粒前取样检测干糊粉的含量、特性图等项目; 制定包装产品的过程质量标准,并在包装​​前取样检测颗粒的溶解度。 当质量不符合标准时,应停止生产,并按照偏差调查流程进行相关调查,避免继续生产造成更大损失或生产出不符合质量标准的成品。

5 结论

中药配方颗粒不仅具有中药饮片的生产特点,还需要符合颗粒相关的质量标准。 中药配方颗粒生产中存在一些直接或间接影响产品质量的风险因素。 只有充分识别这些风险,制定并实施相应的风险控制措施,才能充分保证产品质量。 制造企业要完善人才传承和培养机制,逐步实施“源头控制、过程控制、指标控制”相结合的质量保证体系,不断推动行业高质量发展。

【参考】

[1] 国家食品药品监督管理局、国家中医药管理局、国家卫生健康委员会、国家医疗保险管理局。 关于结束中药配方颗粒试点的公告(2021年第22号)[EB/OL].2021-02-10。